AK112 临床研究日报
IVONESCIMAB · 全球Ⅲ期 / HARMONi-6 / HARMONi-3统计前瞻
2026-08-17
周一 · 数据截至当日
导语：AK112 已形成 15 项Ⅲ期的全球开发版图。HARMONi-6 以 PFS HR 0.60、OS HR 0.66 完成机制验证；HARMONi-3 鳞癌早期期中 PFS 未跨过极严格疗效边界，但公司称仅消耗极少 α，不能据此判定终局失败。当前最关键变量是 events × α × HR。
一
核心结论
AK112 Ⅲ期项目15 项5项全球/多区域 + 10项中国
HARMONi-3 入组1,600鳞癌600 + 非鳞1,000
HARMONi-6 PFSHR 0.6011.1 vs 6.9个月
HARMONi-6 OSHR 0.66单侧 p=0.0017
期中未过界 ≠ 终局失败核心
如果期中约有 220–300 个 PFS events，单侧 α 为 0.001–0.005，所需临界 HR 约为 0.659–0.743。早期 miss 可以来自事件少、α严格、HR弱于0.60，或三者叠加。
HARMONi-6 是强 prior，但不是 HARMONi-3 的替代估计
中国单区域与全球多区域、tislelizumab与pembrolizumab、影像评估方式及后续治疗均存在差异。
“未过界”无法反推出唯一 HR
没有当次 events 与精确 α，只能得到条件性下限，不能声称期中 HR 就是0.70–0.75。
统计边界：HARMONi-3 的期中 events、观察 HR、PFS/OS α 分配、alpha-spending 函数及完整 SAP 均未公开。本页反推为情景分析，不代表未披露试验结果。
二
AK112 全球Ⅲ期版图
全球及多区域项目
| 项目 / 注册号 | 研究场景 | n | 终点 | 进度 |
|---|---|---|---|---|
| HARMONiNCT06396065 | EGFRm 非鳞 NSCLC，三代 TKI 后 | 420 / ITT 438 | PFS / OS | 已读出 · BLA 审评 |
| HARMONi-3NCT05899608 | 一线转移性 NSCLC；鳞癌与非鳞癌独立队列 | 1,600 | PFS / OS | 两队列完成入组 |
| HARMONi-7NCT06767514 | 一线 PD-L1 高表达 NSCLC | 780 | PFS / OS | 招募中 |
| HARMONi-GI3NCT07228832 | 一线转移性结直肠癌 | 600 | PFS | 招募中 |
| ILLUMINENCT07264075 | PD-L1+ 复发/转移头颈鳞癌 | 780 | OS | 2026.05 启动 |
康方主导的中国Ⅲ期
| 项目 / 注册号 | 研究场景 | n | 进度 / 终点 |
|---|---|---|---|
| HARMONi-ANCT05184712 | EGFRm NSCLC TKI 后 | 322 | PFS / OS 双阳性 |
| HARMONi-2NCT05499390 | 一线 PD-L1+ NSCLC | 398 | PFS 阳性，OS 未成熟 |
| HARMONi-6NCT05840016 | 一线鳞状 NSCLC | 532 | PFS / OS 双阳性 |
| BTCNCT06591520 | 一线晚期胆道癌 | 682 | 入组完成，OS主要终点 |
| HNSCCNCT06601335 | 复发/转移头颈鳞癌 | 510 | 招募中 |
| TNBCNCT06767527 | 一线局晚/转移 TNBC | 416 | 招募中 |
| IO 后 NSCLCNCT06928389 | PD-(L)1 治疗后 NSCLC | 536 | 招募中 |
| mCRCNCT06951503 | 一线转移性结直肠癌 | 560 | 招募中 |
| 胰腺癌NCT06953999 | 一线晚期胰腺癌，三臂 | 999 | 招募中 |
| LS-SCLCNCT07010263 | 局限期 SCLC 放化疗后巩固 | 560 | 招募中 |
NCT07765433 标为Ⅱ/Ⅲ期且尚未开始，未纳入公司当前“15项纯Ⅲ期”口径。
三
HARMONi-6：ASCO 数据锚点
PFS HR0.6095% CI 0.46–0.78
中位 PFS11.1月对照 6.9月
OS HR0.6695% CI 0.50–0.87
中位 OS27.9月对照 23.7月
死亡事件20484 vs 120
OS 显著性p=.0017边界 p<.0049
PFS：由置信区间近似反推事件数
由 HR 0.60、95% CI 0.46–0.78 粗略估算 SE(logHR)≈0.1347；在1:1随机的简化log-rank框架下，D≈220 events，对应单侧 p≈7.6×10⁻⁵，与论文 p<0.0001 一致。该事件数是反推值，并非论文公开数字。
OS：用公开边界校验模型
204个死亡事件、单侧α=0.0049时，近似临界 HR≈0.697；实际 HR 0.66 对应近似 p≈0.0015，与正式报告0.0017接近，说明简化模型可用于数量级情景分析。
临床映射：HARMONi-6 证明了PFS改善能够向OS转化，显著提高AK112在一线鳞癌中产生真实生存获益的可信度；但它不会改变HARMONi-3自身的α，也不能替代全球数据。
四
HARMONi-3：设计、进度与未披露参数
鳞癌队列n=600终局PFS events预计2026H2
非鳞癌队列n=1,000PFS预计2027H1读出
初始设计
仅鳞癌，约400例，OS为主要终点。
扩展至全部NSCLC
样本量约1,080例，PFS与OS成为共同主要终点。
扩至1,600例
鳞癌600例、非鳞1,000例；两队列分别1:1随机、独立把握度和独立分析。
早期PFS期中分析未过界关键
iDMC审阅后继续双盲；公司称仅消耗“minimal alpha”，早期证据门槛明显严于终局。
两个队列均完成入组
鳞癌终局PFS事件预计2026H2达到；非鳞PFS预计2027H1。
公开资料仍缺失：期中eventsHR / CIPFS与OS的α分配alpha-spending函数完整SAP
五
期中 PFS：事件数、HR 与显著性
STAT近似检验统计量
Z ≈ −log(HR) × √D / 2给定单侧α的临界HR
HRcrit = exp[−2z(1−α)/√D]不同 events 下过界所需的临界 HR
| Events | α=.0001 | α=.001 | α=.005 | α=.025* |
|---|---|---|---|---|
| 150 | .545 | .604 | .657 | .726 |
| 180 | .574 | .631 | .681 | .747 |
| 200 | .591 | .646 | .695 | .758 |
| 220 | .606 | .659 | .707 | .768 |
| 250 | .625 | .676 | .722 | .780 |
| 300 | .651 | .700 | .743 | .797 |
| 350 | .672 | .719 | .759 | .811 |
| 400 | .689 | .734 | .773 | .822 |
不同观察 HR 与 events 对应的单侧 p 值
| Events | HR=.60 | HR=.65 | HR=.70 | HR=.75 | HR=.80 |
|---|---|---|---|---|---|
| 200 | .000152 | .00116 | .00583 | .02096 | .05730 |
| 220 | .0000758 | .000700 | .00408 | .01644 | .04897 |
| 250 | .0000269 | .000330 | .00240 | .01147 | .03886 |
| 300 | .00000485 | .0000955 | .00100 | .00636 | .02665 |
| 350 | 8.84e−7 | .0000279 | .000424 | .00356 | .01843 |
| 400 | 1.63e−7 | .00000824 | .000181 | .00201 | .01283 |
* α=.025仅为单一假设单侧检验的理论基准，不代表HARMONi-3的PFS一定拥有完整0.025。共同主要终点、多次分析与可能的α回收会改变精确边界。
六
情景分析与临床映射
关键① 强复制：HR≈0.60
220 events时单侧p≈7.6×10⁻⁵。除非早期α极小，通常应该过界。
解读：早期未过界使“全球无折扣复制HARMONi-6”的稳健性下降，但不能排除事件较少或边界极端保守。
② 效果较强：HR≈0.65
220 events时p≈0.00070；在α=.001时已达到名义显著。
解读：若真实HR接近0.65但仍未过界，期中events可能低于约220，或当次α低于0.0007。
③ 中等效果：HR≈0.70–0.75基准观察区
250 events、HR 0.75时p≈0.0115；400 events时p≈0.0020。
解读：早期miss完全可能与终局success并存；随events积累，统计把握度显著增加。
④ 效果偏弱：HR≈0.80
即使400 events，单侧p也约0.0128。
解读：在较宽松终局边界下可能显著，但临床价值、曲线尾部和OS支持度会明显承压。
条件性反推：若期中D=220，α=.001时未过界只能推出HR>0.659；α=.005时只能推出HR>0.707。这个不等式没有上界，因此不能进一步声称HR约为某个单点。
七
小结与关注
小结：HARMONi-6以PFS HR 0.60和OS HR 0.66建立了强有力的国内临床锚点；HARMONi-3早期期中未过界更多体现为信息不完整，而非明确负面读出。当前合理的待验证范围是HR约0.65–0.78，而不是单点预测。
- 鳞癌终局PFS：关注2026H2事件成熟后的HR、绝对PFS差异和曲线尾部。
- 地区一致性：重点看美国、欧洲、亚洲及PD-L1亚组是否同方向。
- OS方向：即便PFS显著，能否复制HARMONi-6的生存转化仍是估值核心。
- 统计披露：任何events、α、SAP或iDMC措辞更新，都可能显著收窄当前情景区间。